元国家錬金術師でありながら、イシュヴァール殲滅戦後、反体制派に寝返った男「氷結の錬金術師」アイザック・マクドゥーガル。そのアイザックがセントラルに姿を現した。彼を捕縛するため大総統キング・ブラッドレイの命により「焔(※旧字で)の錬金術師」ロイ・マスタング、そして機械鎧の手足を持つ少年「鋼の錬金術師」エドワード・エルリックとその弟アルフォンス・エルリックらが動き出した。多くの人を殺めながらも、何かを企みセントラルで暗躍するアイザック。その狙いとは…?

エドとアルは、優しかった母を蘇らせるため、最大の禁忌とされていた「人体錬成」に挑む。だがそこで待っていたのは余りにも大きすぎる代償だった。ある日、絶望の淵に沈んでいた兄弟たちの前にひとりの軍人が現れた。彼は兄弟たちに国家錬金術師への道を提示する。失ったものを取り戻すため、彼らの長い旅が始まった!

「奇跡の業」を使うという教主の話を聞き、リオールという街にやって来たエドとアル。そのレト教教主・コーネロは、等価交換の原則に反した錬金術を行っていた。ことの真相を探るべく、知り合った少女・ロゼの案内でコーネロの元を訪れるエドとアルだったが。

ロイより「綴命の錬金術師」ショウ・タッカーを紹介されたエドとアル。タッカーは2年前、人語を解する合成獣(キメラ)の錬成に成功した生体錬成の権威であった。タッカー宅で資料を探す間、その娘・ニーナと親しくなるエド達。一方、年に一度行われる国家錬金術師の「査定」日を前に、タッカーは焦りを募らせていた。

アメストリス全土を騒がす、神出鬼没にして国家錬金術師ばかりを殺害する謎の人物「傷の男(スカー)」がイーストシティに現れた。エドとアルは、街中で偶然そのスカーと遭遇。問答無用で襲いかかるスカーに応戦するも、その超絶した体術と不思議な"破壊の右手"に圧倒されるエドとアルは…。

壊れた機械鎧を直すため、アームストロングと共に故郷リゼンブールへ向かうエドとアル。途中休憩した駅で、アームストロングは偶然一人の男を見かける。男の名はドクター・マルコー。かつて軍の研究所で錬金術を医療に応用する研究をし、イシュヴァール内乱後、突如行方をくらました人物である。マルコーの元を訪れたエドたちは、そこで彼が軍の命令で「賢者の石」について研究していたという驚愕の事実を知る。

マルコーの研究資料を探しに国立中央図書館第一分館へやって来たエドとアル。だが彼らが見たものは、すっかり全焼した分館の跡だった。マルコーの資料が本当に分館にあったかを確認するためエドたちは、マリア・ロス少尉の手配により、分館の資料に精通しているという少女、シェスカの元を訪れる。けれどそこで判明したのは、資料はやはり焼けた分館にあったという残念な事実。落ち込むエドたちだったが、それを見たシェスカは思わぬ奇策を提案する。

賢者の石の真実を探るため元第五研究所へ忍び込んだエドは、そこで床に描かれた賢者の石の錬成陣を発見する。その時、鎧に身を包んだ男、ナンバー48がエドに襲い掛かかる。一方、研究所の外でエドを待つアルも、鎧を纏ったナンバー66という男に襲われる。繰り広げられる激闘、その最中思わぬ事実が判明する。なんと48も66も、アルのように、鎧に魂のみを定着させた存在だったのだ。

第五研究所の戦いにより、機械鎧を破損したうえ、ひどい重傷を負ったエド。早速リゼンブールよりウィンリィを呼び寄せ機械鎧の修理をしてもらうことに。その頃、アルはバリーが放った一言により心を乱されていた。「自分は兄さんに魂も記憶もすべて作られた偽者なのではないだろうか?」-拭い去れない疑惑は、徐々に波紋を広げ、崩れる事のなかった兄弟たちの絆を綻ばせていくのだった…。

病室にて第五研究所の顛末をアームストロングやヒューズたちに話すエドとアル。人柱、賢者の石の錬成陣、そしてウロボロスの入れ墨を持つ者たち・・・しかし謎は深まるばかり。そこへ突然、大総統キング・ブラッドレイが現れる。彼はエドたちに、軍内部に大総統の自分ですら掴みきれない不穏な存在があること、事態が判明するまで全員行動を慎めと告げる。しかし忠告むなしく、敵の魔の手は意外な人物へと伸びていくのだった…。

ウィンリィたっての希望で、ともに機械鎧技師たちの聖地「ラッシュバレー」を訪れたエドとアルだったが、到着早々国家錬金術師の証である銀時計をパニーニャという少女に盗まれてしまう。だがそれがきっかけとなり、エドたちはパニーニャや、パニーニャの両足につけられた機械鎧の作成者ドミニク、そしてドミニクの家族らと思わぬ触れ合いを持つことに。ドミニクの機械鎧技師としての腕を見たウィンリィはなんと彼に弟子入りを申し込む。そんな中、身重だったドミニクの息子の嫁・サテラが急に産気づいた。

ダブリスに到着したエドとアルは師匠・イズミとの久方ぶりの再会を果たす。邂逅の余韻覚めやらぬ中、エドはイズミより父・ホーエンハイムの消息を伝え聞くことに。その晩、イズミと初めて出会った時の事を思い出すエド。母の死からまもなく、錬金術の腕を磨くためイズミに無理やり弟子入り志願したエドとアルだったが、2人を待っていたのはなんと無人島での一ヶ月サバイバル生活だった。イズミは言う「"一は全、全は一"、その答えを見つけなさい」。果たして2 人の修行の行く末は?